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  • Dr Jean-Pierre Papart

Les troubles du spectre traumatique (Episode n°4)




Hans Selye (1956) avait déjà montré l’impact à long terme du stress sur le corps : élargissement du cortex adrénergique surrénalien, atrophie du thymus, etc. Il avait ainsi commencé à mettre le doigt sur les causes et conséquences biologiques de la surcharge allostatique[1].

 

Les troubles du spectre traumatique – physiopathologie – 1ère partie : la théorie cortisolique[2]

 

Si la physiologie normale de la gestion d’un événement à potentiel traumatique est assez bien connue et établie (cf. notre série Du Vague à l’âme), la physiopathologie des troubles du spectre traumatique est un peu moins clairement identifiée à l’heure actuelle. Nous ne pourrons donc qu’imparfaitement identifier les éléments qui différencient ce qui fait que pour un même événement à potentiel traumatique vécu par différents individus, certains expérimenterons un traumatisme et que d’autres en seront épargnés.

 

Tableau n°1 : Comparatif entre Evénement à potentiel traumatique et Traumatisme.

 

Item

Evénement à potentiel traumatique (ou « trauma »)

Traumatisme

Objet

Evénement

Mode de fonctionnement physiopathologique

Conséquence

Déclenche une réaction de survie

Maintient un état d’activation intense

Temporalité

Circonscrit dans le temps (passé)

Indifférent au temps (présent de façon récurrente)

Origine du stress

Stimulus externe inconditionnel (SI)

Stimulus internes conditionnels (SC)

Stimulus externes évocateurs (SE)

 

Beaucoup d’enfants de mères affectées directement par l’attentat du World Trate Center du 11 septembre 2001 ont présenté un cortisol salivaire abaissé sur la durée, surtout si leurs mères étaient alors au 3ème trimestre de leur grossesse et ont elles-mêmes par la suite présenté un TSPT (Trouble de stress post-traumatique). Des travaux de recherche ultérieurs ont montré que ce taux de cortisol particulièrement faible observé chez ces enfants représentait un facteur de prédisposition au TSPT. Parmi les femmes victimes d’un viol, celles qui en ont déjà été victimes antérieurement vont en moyenne présenter un taux de cortisol plus bas que les autres. Parmi les survivants à un accident de circulation, ceux présentant un taux bas de cortisol sont plus à risque de développer ultérieurement un TSPT. Au total, on retient qu’un taux bas du cortisol mesuré au décours d’un événement à potentiel traumatique est un indicateur d’un risque majoré de l’occurrence d’un TSPT. Il s’agit d’un phénomène épigénétique, particulièrement bien étudié par Rachel Yehuda et son équipe[3]. Elle a particulièrement étudié un échantillon de descendants de la Shoah ainsi que deux autres, composés de vétérans des guerres du Vietnam et d’Irak. Le risque de TSPT pour ces vétérans de guerre s’est avéré d’autant plus élevé qu’ils avaient soufferts de maltraitance au cours de leur enfance[4]. Paradoxalement, les changements épigénétiques concernés étaient censés aider les enfants à faire face plus tard dans leur vie à de graves dangers sur base des priors (voir notre série Le Cerveau bayésien) que leurs structures psychiques ont élaborés suite aux traumatismes vécus dans l’enfance ou sinon hérités de leurs parents, leurs mères en particulier. En résumé de ces recherches, les faibles taux de cortisol s’observent le plus souvent chez des patients ayant subi d’importants traumatismes durant leur petite enfance ou sinon chez leurs ascendants et moins fréquemment chez les adultes confrontés à des événements traumatiques plus tardivement dans leur vie sans y avoir été confrontés plus jeunes. Normalement, en cas d’événement à potentiel traumatique, la poussée de cortisol a une fonction protectrice si sa concentration est ad hoc et limitée dans le temps.

 

En absence de TSPT, le cortisol opère en favorisant une modulation du processus mnésique en équilibrant une possible surmémorisation procédurale et émotionnelle amygdalienne par une mémorisation exécutive du contexte de l’événement traumatique via une stimulation adéquate de l’hippocampe. C’est un premier bénéfice attendu d’une concentration ad hoc de cortisol. Une trop faible concentration en cortisol, telle qu’on peut le constater régulièrement en cas de TSPT, va causer une mémorisation puissante mais inadaptée. Inadaptée, car trop exclusivement émotionnelle et procédurale via une surstimulation amygdalienne associée à une sous-stimulation hippocampique. Le TSPT est en quelque sorte une incapacité d’intégration du « trauma » dans la conscience. Cette mémorisation inadaptée sera responsable d’intrusions et de réactions physiologiques qu’on observera au moindre indice évocateur, même fort éloigné du contexte originel du trauma. Concernant l’hippocampe, la faible concentration de cortisol aura un impact sur cette structure limbique qui ne pourra plus suffisamment mémoriser les éléments contextuels éventuellement rassurants entourant le trauma. Donc, au total, le TSPT est une pathologie de la mémorisation avec une hypermémorisation implicite, émotionnelle et procédurale, d’origine amygdalienne et une hypomémorisation explicite, contextuelle et épisodique, d’origine hippocampique. Cette mémoire pathologique entraîne une réponse de peur exagérée et prolongée avec hypervigilance. L’absence de cortisol en concentration suffisante ne permet pas l’extinction de cette peur par impossibilité d’habituation. Si un souvenir adéquat n'a pas pu se former quand il aurait fallu, il ne peut alors être retrouvé. Cette absence de souvenir n'a donc rien à voir avec du refoulé. Refoulé signifierait que le souvenir ait une existence explicite, mais que son inconscience ne permettrait pas de l’identifier. Par contre, la mémorisation implicite / procédurale émotionnelle dépendante de l'amygdale fonctionne à plein régime. On peut donc avoir des "souvenirs" implicites d'une expérience traumatique entraînant un comportement émotionnel sans dimension explicite, contextuelle et épisodique. Ces "souvenirs" appauvris réapparaîtront sous forme de flashbacks, de réactions émotionnelles explosives, de reviviscences pendant la veille et de cauchemars pendant le sommeil. Ces souvenirs implicites émotionnels ne seront pas étiquetés comme appartenant au passé par manque de participation hippocampique (Cf. Episode n°8 de la série Du Vague à l’âme).

 

Si le TSPT est assez souvent associé à des taux bas de cortisol, il est par contre associé à des taux particulièrement élevés d’adrénaline. Au cas où donc la production et sécrétion d’adrénaline jouerait les prolongations, donc en cas de TSPT ou de MDD/TDC (major depressive disorder / trouble dépressif caractérisé), l’amygdale « perd la boule » et n’interprète plus correctement les menaces et les surestime. Ainsi, une hyperréactivité orthosympathique prolongée entraînera par exemple de mauvaises interprétations de regards ou de mots susceptibles de déclencher une agressivité inappropriée. Le cortisol  assure une rétroaction négative (FB(-)) sur les récepteurs GR au niveau du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (NPV) ainsi que sur l’hypophyse, pour autant que le cortisol soit suffisamment et durablement disponible, ce qui n’est pas le cas chez de nombreux patients souffrant de TSPT comme nous venons de l’expliquer.

 

Un second bénéfice du cortisol est de participer à la mise à disposition de l’organisme à plus long terme de l’énergie nécessaire pour sortir de la phase de freezing (Cf. Episode n°11 de la série Du Vague à l’âme) si celle-ci avait été de mise. Le cortisol a une double fonction énergétique. Dans un premier temps, il inhibe l’action de captage cellulaire de l’insuline, gardant ainsi le glucose disponible dans l’espace extracellulaire. Dans un second temps, il stimule la gluconéogenèse hépatique, permettant de maintenir disponibles à terme les réserves glucidiques hépatiques. Cette seconde action métabolique est lente, contrairement à celle dépendante de l’adrénaline, la glycolyse, pour la mise à disposition instantanée de réserves glucidiques. Un taux bas de cortisol favorisera donc une réaction prolongée de freezing, avec dissociation et dépersonnalisation, faute d’énergie en disponibilité suffisante à court et moyen terme. En présence d’une dissociation et/ou d’une dépersonnalisation prolongée, le patient pourra par exemple ne plus rien éprouver même en témoignant éventuellement des atrocités qu’il aurait vécues. Un apport continu en glucose afin de protéger l’hippocampe très sollicité au cours et au décours d’un événement traumatique dépend aussi d’une cortisolémie suffisante dans la durée. Faute de cortisol en quantité adéquate, la carence à moyen terme en glucose par défaut de gluconéogenèse ne permettra pas aux neurones de l'hippocampe de maintenir un réseau très développé de dendrites et qui subiront une rétraction avant une probable mort cellulaire. Deux aires hippocampiques sont spécialement affectées, le gyrus denté[5] à l’entrée du trajet hippocampique de l’information contextuelle et le subiculum à sa sortie. Le gyrus denté est connu pour sa capacité de neurogenèse tout au long de l’existence. En cas de TSPT, l’absence de production de nouveaux neurones va rapidement rendre moins efficace la mémorisation contextuelle et exécutive. Cette atteinte explique aussi en grande partie la dépression associée souvent au TSPT. Le subiculum est la région de l’hippocampe qui fait le FB(-) sur le NPV pour lui signaler d'informer l'hypophyse et les surrénales d'arrêter de sécréter du cortisol, ceci en inhibant de nouvelles sécrétions de CRF par le NPV. Cette inhibition secondaire de l’axe HHS permet ainsi de mettre normalement un terme à la production et la sécrétion d’adrénaline (un 3ème bénéfice attendu d’une concentration ad hoc de cortisol).

 

En résumé, si en cas d’événement à potentiel traumatique (« trauma ») il n’y a pas de poussée suffisante de cortisol, alors cette hormone ne pourra pas jouer son rôle protecteur et le risque que cet événement se transforme en traumatisme devient alors beaucoup plus fort. Sur le plan anatomique, il en résultera une diminution de la connectivité synaptique secondaire à un diminution des arborescences dendritiques dans l’hippocampe comme nous l’avons déjà mentionné plus haut, mais aussi au niveau du CPF riche aussi en GR, particulièrement au niveau du CPFVM en charge de l’extinction de la peur (Cf. Episode n°7 de la série Du Vague à l’âme). Par contre, le phénomène opposé s’observe dans l’amygdale cérébrale, en particulier au niveau de son noyau latéral (LA), avec une augmentation de la connectivité synaptique par synaptogenèse.

 

Lorsque le TSPT est associé à un faible taux de cortisol ambiant ainsi qu’à une sensibilité accrue aux glucocorticoïdes, on peut mesurer des taux particulièrement élevés de CRF, des cytokines pro-inflammatoires et de la noradrénaline.

 

Figure n°1 : Réponse au stress de l’axe HHS chez le sujet normal, le sujet MDD et le sujet TSPT


 

Les personnes souffrant de TSPT ne parviennent donc pas à contenir la réponse au stress et à rétablir l'homéostasie (Yehuda 2002). L’hypothèse physiopathologique explicative est une densité anormalement élevée des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) ainsi qu’une sensibilité de ceux-ci fortement accrue aux glucocorticoïdes, ce qui va renforcer un feedback négatif du cortisol sur l’axe HHS et ainsi en faire baisser la sécrétion (Figure n°1), facilitant ainsi parallèlement une activation prolongée, voire intensifiée, du système nerveux sympathique. La situation est à l’opposé dans le major dépressive disorder / trouble dépressif caractérisé (MDD/TDC) où l’on observe une réponse au stress exagérée du cortisol et non pas atténuée comme dans le TSPT.

 

 

Densité des récepteurs GR ↗        

→ FB(-) ↗         → Cortisol ↘

Sensibilité aux glucocorticoïdes ↗

 

Le faible niveau de cortisol plasmatique devrait normalement entraver le FB(-) de celui-ci sur l’axe HHS mais ce n’est pas ce qui est observé car en cas de TSPT, le FB(-) est primaire et le faible niveau du cortisol est secondaire. En effet le facteur primaire déterminant est la densité augmentée des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR) et leur l’hypersensibilité constatée dans le TSPT. Cet hyperactivité FB(-) est constatable par un test à la dexaméthasone[6]. Le FB(-) est moins prononcé en cas d’association entre TSPT et MDD/TDC ou en cas de MDD/TDC isolé.

 

Les taux particulièrement bas de cortisol observés dans de nombreux cas de TSPT s’expliquent par un phénomène épigénétique apparu dans la prime enfance en raison de maltraitance ou sinon par héritage transgénérationnel. Deux gènes sont clairement en cause : le NR3C1 (sur le chromosome 5) qui code pour la concentration des récepteurs aux glucocorticoïdes (GR)[7] et le FKBP5 (sur le chromosome 6) qui code pour une protéine (proteine binding 51 FK506) régulant la sensibilité des GR. L’effet épigénétique fait que les personnes les plus susceptibles de souffrir de TSPT possèdent au total un plus grand nombre de GR particulièrement sensibles au cortisol qui s’y lie. Le nombre anormalement élevé de GR est dû à une baisse de la méthylation d’une région importante du gène NR3C1. Leur hypersensibilité est due, elle aussi, à une sous-méthylation, celle affectant le gène FKBP5. Si la méthylation met le gène en position "off", la sous-méthylation le met sur "on". C’est le cortisol lui-même, parce que trop sollicité en raison d’une maltraitance de longue durée dans l’enfance ou sinon par héritage transgénérationnel, qui va déméthyler le gène FKBP5. Lorsque le gène FKBP5 est normalement méthylé, la protéine codée par ce gène va faire décroître l’affinité des récepteurs GR avec le cortisol lorsque la concentration de celui-ci s’est accrue suffisamment longtemps pour permettre un retour à la normalité après une activation lors d’une situation de stress. Par cette action épigénétique de déméthylation, le système tente de s’assurer à long terme – face aux possibles futurs dangers – une efficacité de l’action du cortisol au cas où celui-ci viendrait à manquer ou s’avérer insuffisant. L’action épigénétique assure ainsi une adaptation préventive à une possible moindre concentration en cortisol en augmentant le nombre de GR et leur sensibilité à cette hormone. Toutefois, cette "adaptation" finit par entraîner une moindre production et sécrétion de cortisol par la zone fasciculée des corticosurrénales. Le phénomène épigénétique que nous venons de décrire est en quelque sorte un traitement préventif que le corps se prescrit à lui-même, le cortisol étant très utile face au danger traumatique par la triple action que nous avons rappelée. Toutefois, comme dans la plupart des traitements médicamenteux efficaces, d’importants effets indésirables sont au rendez-vous. Le TSPT est en quelque sorte l’effet secondaire de l’adaptation épigénétique éventuelle faisant suite à un traumatisme hérité de la ou des générations antérieures ou suite à une maltraitance prolongée pendant l’enfance. Au total, les données de recherche actuellement cumulées indiqueraient que l’épigénétique expliquerait entre 30 et 70% du risque de TSPT.

 

Nous proposons le concept de Troubles du spectre traumatique car non seulement le TSPT est concerné, mais aussi le trouble panique et le MDD/TDC (Major Depressive Disorder / Trouble dépressif caractérisé). Toutefois, c’est le TSPT qui peut être spécifiquement associé à un taux abaissé de cortisol. Concernant l’héritabilité de la faible concentration en cortisol, la situation épigénétique diffère selon que la transmission est maternelle ou paternelle. Si la mère souffre d’un TSPT, il y a davantage de probabilité que l’enfant en souffre à son tour. Le risque est moins grand si c’est le père. Si c’est le père, il peut y avoir, au contraire de ce qui peut être observé dans l’héritabilité maternelle, une méthylation accrue du gène NR3C1. Si c’est la mère ou les 2 parents qui sont atteints de TSPT, alors c’est la sous-méthylation qui s’imposera plus probablement. Un TSPT chez le père facilitera par contre un MDD/TDC chez l’enfant.

 

Dans l’épisode précédent de la série en cours, nous avons déclaré identifier deux formes diagnostiques du TSPT, le TSPT-TD et le TSPT+TD. Biologiquement, ces deux diagnostics de TSPT peuvent se distinguer par des niveaux différents de cortisol plasmatique matinal : 5 µg/100 ml pour le TSPT+TD, 10 µg/100 ml pour le TSPT-TD et 13 µg/100 ml chez les témoins. Comme nous l’avons vu, ces faibles taux de cortisol matinal chez les TSPT et particulièrement chez les TSPT+TD s’explique par un FB(-) puissant du cortisol sur l’axe HHS en raison de la forte densité et forte sensibilité des récepteurs GR en dépit de l’hypocortisolémie.

 


[1] Selye H. Stress and psychobiology. J Clin Exp Psychopathol. 1956 Oct-Dec ;17(4)370-5. Hans Selye a abondamment publié sur ce thème dès 1946.

[2] Pour un rappel concernant le rôle physiologique du cortisol et de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (axe HHS) voir l’épisode n°6 de notre série Du Vague à l’âme. En conditions physiologiques normales, le cortisol permet 1) une mise à disposition énergétique complémentaire, ce qui permet 2) un renforcement de la réaction émotionnelle et 3) la mise à l’arrêt de la réaction émotionnelle lorsque celle-ci a joué son rôle et n’a plus sa pertinence.

[3] Traumatic Stress Studies Division Mount Sinai School of Medicine.

[4] On parle d’ACE pour Adversed Childhood Expériences.

[5] Le gyrus denté (GD) assure le passage entre la première étape de la mémorisation opérée par le cortex entorhinal (CE‘) à la remémorisation éventuelle. La remémorisation est le résultat de la capacité de discrimination entre des sensations perçues à différents moment du temps, porteurs donc éventuellement de souvenirs différents. Le GD agit comme un « interrupteur ». En cas de défaillance de cette structure (inefficacité de l’interrupteur), il peut se produire des impressions de « déjà-vu », c’est-à-dire la sensation de se rappeler quelque chose qu’on découvre pourtant pour la première fois (en raison d’une poursuite inadaptée de l’information vers CA3 puis CA1). Une cause de défaillance du GD est la délétion de l’unité GluN1 qui code pour les récepteurs NMDA du GD, ce qui va rendre moins efficace la discrimination opérée normalement par le GD. C’est par la genèse de néoneurones glutaminergiques (700 à 1400 par jour chez l’adulte en absence de dépression) que le GD est capable de distinguer les souvenirs. En effet, c’est parce qu’un néoneurone est en mesure de s’intercaler entre deux faisceaux neuronaux portant des souvenirs différents, mais risquant de s’entremêler car adjacents, que l’action discriminative du GD entre les souvenirs est possible.

[6] En cas de TSPT, les concentrations de cortisol basal sont généralement abaissées, avec une suppression accrue de cortisol en réponse à l’administration de dexaméthasone. On administre per os 1 mg de dexaméthasone à 23 heures. Yehuda conseille 0.5 mg (= low dose) pour éviter l’effet plancher (floor effect). A 8 heures du matin le jour suivant (soit 9 heures plus tard) on mesure le taux de cortisol plasmatique.

 

Cortisol plasmatique avant test

Cortisol plasmatique après test

TSPT (-)

15.2 µg/dl

3.5 µg/dl (réduction de 75%)

TSPT (+) sans MDD

6.6 µg/dl

0.7 µg/dl (réduction de 90%)

TSPT (+) avec MDD

8.3 µg/dl

2.1 µg/dl (réduction de 75%)

R/ Dexaméthasone co 1 mg Galepharm (il est divisible en 2). Boîte de 20 co.

Yehuda R et al. Enhanced cortisol suppression following dexamethasone administration in domestic violence survivors. Am J Psychiatry, 2005 June ; 162(&): 1192-1199.

[7] Les récepteurs aux minéralocorticoïdes (MR) sont codés par le gène NR3C2.

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